Abgeschlossene Studien – Details

Die GHSG führt seit ihrer Gründung 1978 klinische Studien mit am Hodgkin Lymphom erkrankten Patienten durch, an denen Krankenhäuser und onkologische Schwerpunktpraxen in Deutschland und dem europäischen Ausland teilnehmen. Im Folgenden sind die Ergebnisse abgeschlossener Studien zusammengefasst. 

Frühe Stadien

Ende der siebziger Jahre erfolgte die Behandlung früher Stadien des Hodgkin Lymphoms standardmäßig mit großflächiger Bestrahlung (Extended Field-RT, EF-RT) der betroffenen Regionen. Durch Studien der GHSG gezeigt werden, dass die Durchführung einer Chemotherapie vor der Bestrahlung mit einem wesentlich besseren Ergebnis, insbesondere bezüglich der Rückfallrate, verbunden ist. Außerdem wurde nachgewiesen, dass eine auf das sogenannte Involved Field beschränkte Bestrahlung (IF-RT) gegenüber der EF-RT gleichwertig ist. Eine Reduktion der Strahlenbelastung für den Patienten ist die Folge.

Erwähnenswert sind in diesem Zusammenhang die Studie HD7 (1994-1998), in der der Vorteil einer kombinierten Radio-Chemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung belegt wurde und die Studie HD10 (1998-2002), in der gezeigt wurde, dass die Gabe von vier Zyklen ABVD gegenüber der Gabe von zwei Zyklen keine weitere Verbesserung des Therapieergebnisses erbringt.

Somit besteht heute die Standardtherapie des Hodgkin Lymphoms im frühen Stadium aus der Gabe von zwei Zyklen ABVD gefolgt von einer 30 Gy IF-RT.

Intermediäre (mittlere) Stadien

Auch bei Patienten mit Hodgkin Lymphom im intermediären Stadium hat sich die Therapie in den letzten Jahren geändert. In den ersten GHSG-Studien war die Gabe von zwei Zyklen COPP/ABVD gefolgt von einer 30 Gy EF-RT und einer 40 Gy RT des Bulks ein gängiges Therapieregime. Im Laufe der Zeit wurde die EF-RT mit der therapeutisch gleichwertigen, aber mit einer geringeren Strahlenbelastung verbundenen IF-RT ersetzt. Die Studie HD8 (1993-1998) war dabei wegweisend. Ebenso änderten sich im Laufe der Zeit die im intermediären Stadium eingesetzten Chemotherapie-Schemata. Statt zwei Zyklen COPP/ABVD (HD5 und HD8) werden heute standardmäßig vier Zyklen ABVD vor der Bestrahlung gegeben.

Zur Optimierung der Rückfallrate wurde in der HD14-Studie die Möglichkeit einer Intensivierung der Therapie durch die Gabe von zwei Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von zwei Zyklen ABVD und anschließender 30 Gy IF-RT untersucht. Die positiven Studienergebnisse haben zur  Implementierung eines neuen Standards geführt, der auch in die HD17 Studie übernommen werden wird.

In der randomisierten Phase II Studie PVAG Pilot bei intermediärem Hodgkin-Lymphom erhielten Patienten mit Hodgkin Lymphom Prednison, Vinblastin, Doxorubicin und Gemcitabin. Ziel war die Ermittlung der Dosis von Doxorubicin. Der Ansatz wird auf Grund neuerer Ansätze mittels PET und der Ergebnisse der HD14 Studie nicht weiter verfolgt.

Fortgeschrittene Stadien

Der eindrücklichste Therapiefortschritt konnte in der Behandlung des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms erzielt werden. Während 1975 nur etwa 50 Prozent der Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium dauerhaft geheilt werden konnten, sind es heute 80-90 Prozent. Entscheidenden Anteil an dieser Entwicklung hatte das in der Studie HD9 (1993-1998) eingeführte BEACOPPeskaliert-Schema.

Mitte der siebziger Jahre war das MOPP- bzw. COPP-Schema der Therapiestandard des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms. In den ersten beiden Studiengenerationen HD3 (1982-1988) und HD6 (1988-1993) wurde eine unterschiedliche Anzahl (3-4) von Zyklen des COPP/ABVD-Schemas mit bzw. ohne anschließende Bestrahlung geprüft. Dadurch konnten die Heilungsraten im Vergleich zur alleinigen MOPP- bzw. COPP-Gabe gesteigert werden, waren jedoch noch immer nicht befriedigend.

Daher wurde in der HD9-Studie das BEACOPP-Schema eingeführt. Das Therapieschema, enthält bis auf Dacarbazin und Vinblastin die gleichen Substanzen wie COPP/ABVD, jedoch in unterschiedlicher Dosis und Zeitabfolge. Des Weiteren wurde die hochwirksame Substanz Etoposid dem Schema hinzugefügt. BEACOPPbasis und BEACOPPeskaliert (in der Dosis für Adriamycin, Cyclophosphamid und Etoposid gesteigert) wurden gegen den COPP/ABVD-Standard untersucht. Es zeigte sich eine signifikante Überlegenheit von BEACOPPeskaliert mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von 91 Prozent. Aufgrund der Ergebnisse der HD9-Studie besteht die Standardtherapie des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms heute in der Gabe von acht Zyklen BEACOPPeskaliert mit einer anschließenden Bestrahlung von verbliebenem Tumorgewebe ≥ 1,5 cm.

Das BEACOPP-Schema ist bei hoher therapeutischer Effektivität jedoch hämatotoxisch (knochenmarkschädigend) und daher mit potentiellen Spätfolgen belastet. Mit der HD15-Studie (2003-2008) sollte herausgefunden werden, ob es möglich ist, die Anzahl von Patienten mit anschließender, zu reduzieren. Dazu wurde erstmals PET zur Diagnose eingesetzt. Ergebnis war, dass bei PETnegativen Patienten die anschließende Bestrahlung weggelassen werden kann, ohne das Risiko für Progression oder frühes Rezidiv zu erhöhen. Die 5-Jahres Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus. (Publikation zur HD15-Studie)

Studien in der Rezidivsituation

In der Behandlung des Hodgkin-Rezidivs wurde im Rahmen der HD-R1-Studie die Überlegenheit der Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation gegenüber der Therapie mit vier Zyklen Dexa-BEAM gezeigt. In der gemeinsam mit der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) durchgeführten HD-R2-Studie wurde untersucht, ob nach zwei Zyklen des DHAP-Schemas eine sequentielle Hochdosistherapie mit Cyclophosphamid, Methotrexat/Vincristin und Etoposid mit anschließender BEAM-Gabe und autologer Stammzelltransplantation effektiver ist als die alleinige BEAM-Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation im Anschluss an die DHAP-Gabe.

Studien für Patienten >60 Jahre in fortgeschrittenen Stadien

Das bei Patienten unter 60 Jahren angewandte BEACOPPeskaliert-Schema ist für ältere Patienten zu toxisch. In der BACOPP21-Studie und der PVAG Pilot-Studie bei intermediärem Hodgkin-Lymphom wurden andere Schemata für diese Altersgruppe evaluiert.

Studien zum nodulären lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphom

Zum lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom im Stadium IA ohne Risikofaktoren sollten retrospektiv verschiedene Therapieansätze verglichen werden (LPHD-Studie), da es zu dem Zeitpunkt keine randomisierte Studien gab. Die Analyse der Daten von 131 Patienten hat gezeigt, dass die Involved Field (IF) Bestrahlung so effektiv ist wie die Extended Field (EF) Bestrahlung oder eine kombinierte Behandlungsmethode (Randomisierung von 2 x ABVD + IF oder 4 x ABVD + IF). Um Aussagen über die optimale Therapie treffen zu können, sind allerdings längere Follow-Up Zeiten erforderlich. 

In einer weiteren Studie wurde die Wirksamkeit des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab beim relapsierenden, lymphozytenprädominanten Hodgkin Lymphom untersucht (RIPL-Studie). Rituximab kann eine sichere und hoch-wirksame Alternative sein. 

Studie zum Erhalt der Fruchtbarkeit in fortgeschrittenen Stadien

In der PROFE-Studie wurden orale Kontrazeptiva und das GnRH-Analogon Goserelin bezüglich ihrer Fähigkeit, die ovarielle Toxizität und damit die Anzahl an therapieinduzierten Infertilitäten zu reduzieren, verglichen. Eine Ko-Therapie mit Hormonen zeigte keine protektive Wirkung auf die ovarielle Reserve. Die Aufklärung junger Frauen über eine mögliche Ovarienschädigung ist ebenso wichtig wie das Aufzeigen von Alternativen, wie z.B. Kryokonservierung von Eizellen. (Publikation zur PROFE-Studie)